A Lendület Genomszerkezet és Rekombináció kutatócsoport kromatinállománnyal kapcsolatos projektje hét évig tartott, az első vizsgálatok 2015-ben kezdődtek. A kromoszómákat felépítő kromatinállományt hagyományosan két csoportra oszthatjuk funkcionális szempontból, a laza szerkezetű, aktív géneket tartalmazó eukromatinra, illetve az erősen kondenzált, génekben szegény és funkcionálisan inaktív heterokromatinra. A heterokromatinban nagyszámú transzpozon (úgynevezett „ugráló gén”) és endogén retrovírus koncentrálódik, amelyek aktivitását folyamatosan korlátozni kell a genom stabilitásának és a gének funkciójának megőrzése érdekében. A kutatócsoport felfedezte, hogy a heterokromatint az NDX fehérje szabályozza. A kutatás tárgya egy genetikai modellélőlény, az Arabidopsis volt.
- Az, hogy a génjeink aktívak vagy csendesek, az attól függ, hogy a kromoszómák szerkezete mennyire zárt vagy nyitott. Nagyon fontos annak a megértése, hogy mitől nyitott, illetve mitől zárt a kromatin, és ezt milyen fehérjék szabályozzák. Mi felfedeztük, hogy a NODULIN HOMEOBOX (NDX) felelős a kromatin zártságáért, amely a zárt kromatinban csendesen tartja a vírusszerű genetikai elemeket és ezáltal megőrzi a genom stabilitását. Ez azért is lényeges, mert ha a kromatin patológiás körülmények között felnyílik, a kromoszómákon lévő parazita elemek inaktiválhatják azokat a géneket, amelyek például a sejtosztódást szabályozzák, és elindulhat egy rákos burjánzás - ismertette Székvölgyi Lóránt egyetemi docens, a Lendület Genomszerkezet és Rekombináció kutatócsoport vezetője.
A kutatás vezetője hozzátette: a vizsgálatban bebizonyították, hogy a zárt kromatin és az NDX fehérje funkciója összefügg a kromoszómák térbeli szerkezetével. Felfedezték, hogy a fehérje háromdimenziós térszerkezet-változásokon keresztül szabályozza a vírusszerű elemeket, az ugráló géneket. Ha inaktiválják az NDX-et, megváltozik a kromatin térbeli szerkezete.
- A térbeli genomszerkezetet egy speciális módszerrel, úgynevezett genomkonformáció leképezéssel (chromosome conformation capture) lehet vizsgálni, amelyet Magyarországon csak mi végzünk, itt a Debreceni Egyetemen. A kutatásban a legmodernebb genomikai módszereket alkalmaztuk - hangsúlyozta Székvölgyi Lóránt.
A kutatás eredményeit összefoglaló publikáció augusztus végén jelent meg a Nature Communications című lapban (impakt faktor: 17,694), kizárólag magyar szerzőkkel (Karányi Zs, Mosolygó-L Á, Feró O, Horváth A, Boros-Oláh B, Nagy É, Hetey Sz, Holb I, Szaker H, Miskei M, Csorba T, Székvölgyi L: NODULIN HOMEOBOX is required for heterochromatin homeostasis in Arabidopsis).
A kutatás elsőszerzője, Karányi Zsolt biostatisztikus, bioinformatikus a DE ÁOK Belgyógyászati Intézet munkatársa.
- Nagy újdonságtartalmú, nagyhatású cikket sikerült publikálni a világ vezető tudományos folyóiratában, ami magyar kutatóként óriási dolog. A cikk a beadástól a megjelenésig négy kör revízión ment át, ami majdnem egy évig tartott. Hangsúlyozni kell, hogy ez egy alapkutatás, amelynek egyelőre gyakorlati haszna nincs, de mindenki ismeri például Karikó Katalin munkáját, tudjuk, hogy az mRNS kutatások, biokémiai kísérletek hová vezettek. A mi kutatásunk is alapkutatás, de olyan új ismeretekhez jutottunk ennek révén, hogy akár hosszútávon a molekuláris medicinában is eredménye lehet. Amennyiben megtaláljuk ennek a fehérjének az emberi megfelelőjét vagy funkcionális ortológját, ezt célzottan bizonyos helyekre irányítva inaktiválhatjuk a mobilis genetikai elemeket. Ebből hosszútávon akár egy génterápiás eszköz is lehet - mondta a kutatás vezetője.
A kutatást jelentős részben az MTA által jegyzett Lendület pályázatból finanszírozták, amelyet a Debreceni Egyetem tudományterületi kiválósági (TKP) pályázatai, GINOP és OTKA pályázatok egészítettek ki.
A kutatásban egy speciális transzkripciós faktor, a NODULIN HOMEOBOX (NDX) szerepével foglalkoztak, amelyet korábban bizonyos eukromatikus gének szabályozójaként írtak le Arabidopsis thaliana-ban (Sun Q et al. Science 2013). Az új eredmények megmutatták, hogy az NDX elsősorban nem a transzkripciósan aktív kromatin régiókban működik, hanem egy heterokromatin-specifikus regulátor, amely a pericentromerikus régiókban az RNS interferenciáért felelős siRNS-ek képződését és a DNS metilációs útvonalakat szabályozza. Bizonyították, hogy az NDX speicifikusan kötődik a transzpozonok csendesítéséhez szükséges siRNS lókuszokhoz, amelyek csendesítő siRNS-eket termelik. Az NDX gén funkcióvesztéses mutációja siRNS-felhalmozódáshoz, jelentős kromatinszerkezeti változásokhoz, és patológiás DNS-metilációhoz vezetett. Összességében arra a következtetésre jutottak, hogy az NDX egy epigenetikai regulátor, amely a heterokromatin kialakításáért és fenntartásáért felelős siRNS lókuszokhoz és az általuk vezérelt DNS metilációs útvonalakhoz kötődik.
Sajtóközpont - CzA
